Самое удивительное с точки зрения старения и долголетия существо, живущее на Земле

Так началось широкомасштабное исследование самого удивительного с точки зрения старения и долголетия существа, живущего на Земле. И хотя это создание не блещет изысканными формами и красотой, а, скорее, похоже на сырую сосиску с зубами (д-р Крик Фолкс из Лондонского университета в интервью ВВС назвал голого землекопа «саблезубой колбасой»), к нему прочно приковано пристальное внимание всех геронтологов в мире. И это неслучайно. Как оказалось, голый землекоп обладает почти полным набором уникальных свойств, обеспечивающих ему крепкое здоровье и долголетие. Разница между сроком жизни голого землекопа и сходного по размеру с ним другого грызуна, мыши, такая же, как у современных людей и у ветхозаветных пророков, живших, по библейским преданиям, 900 и 1 000 лет.

Старение и все, что с ним связано, всегда очень сильно интересовало людей. Неслучайно вместе с поиском философского камня, сулившего богатство, древние алхимики и мудрецы также энергично искали и всевозможные эликсиры молодости. Над разгадкой процессов старения и долголетия в наше время бьются огромное количество ученых на всех континентах. Насколько это сложный и запутанный вопрос, можно судить по огромному количеству озвученных на сегодня геронтологами точек зрения на старение — более 100 всевозможных теорий. Так что полной ясности в этом вопросе пока нет. Это похоже на набор деталей космического корабля, сваленных большой грудой в ангаре, которые ученым предстоит собрать, чтобы корабль наконец полетел.

Все мы знаем на примере наших бабушек и дедушек, что человек, обычно перешагнув 50-60-летний рубеж, начинает дряхлеть и потихоньку утрачивать все свои функции. Часто это сопровождается возрастными болезнями, такими как гипертония или атеросклероз. Интересно, что и у большинства животных по достижении определенного возраста можно наблюдать такие же процессы, связанные со старением, как и у людей: животные дряхлеют, лысеют, теряют зрение и зубы, болеют атеросклерозом, мучаются болями в суставах и т. д.

Но, как выяснилось, среди множества видов, стареющих по всем правилам, встречаются уникальные существа, слабо подверженные влиянию времени. И это их свойство, обеспечивающее долголетие, оказалось самым тесным образом связано с условиями обитания и размножением. Каким образом?

Все дело в том, что задача любого биологического вида — оставить потомство, передать свои гены следующим поколениям. Небольшие животные, обитающие в условиях, где их подстерегают хищники, размножаются быстро и живут мало. Характерный пример — мелкие грызуны, которые плодятся в неимоверных количествах и проживают короткую жизнь, два-три года. Чем крупнее и сильнее зверь, тем меньше у него врагов и тем длиннее максимальная продолжительность жизни. Эта закономерность прослеживается довольно четко: мышь (живет 3 года) — кролик (12 лет) — волк (16 лет) — тигр (25 лет) — бурый медведь (30 лет) — бегемот (40 лет) — слон (70 лет). Рекордсмен по долгожительству среди млекопитающих, венчающий эту цепочку, гренландский кит совсем не имеет естественных врагов и может прожить более 200 лет. Гигантские черепахи, хоть и меньшие по размеру, чем кит, также не имеют врагов (благодаря внушительному панцирю) и доживают до 100 и более лет. Все, кто обзавелся ядовитыми колючками, крыльями, мощными панцирями и длинными когтями, показывают более длинную продолжительность жизни.

Главный герой нашего обзора не имеет крыльев и когтей, не может похвастаться панцирем (у него нет даже шерсти) и внушительными размерами (его вес около 30 г при длине 10 см), но смог найти оригинальное решение, обеспечившее ему защиту от хищников и долгую жизнь. Как гонимые римскими властями первые христиане, он ушел под землю, где его никто не достанет.

Ареал обитания голого землекопа (лат. Heterocephalus Glaber) — Восточная Африка (Кения, Эфиопия и Сомали). В засушливой и твердой как бетон почве голые землекопы нарывают на глубине полутора-двух метров целые катакомбы подземных ходов общей площадью с большое футбольное поле, прогрызая их своими передними зубами. Живут они компактными и довольно большими поселениями до 300 особей. Почти никогда не выходят на поверхность и совсем не пьют воды (в жидком виде), обходясь влагой из источников своего питания: из клубней растения Pyrenacantha malvifolia. Отправленные на поиск еды «разведчики» оставляют по своему пути химические метки для своих сородичей и, наткнувшись на клубни, не набрасываются сразу на них, а подают звуковой сигнал, означающий: «Ребята, еда!» Количество зафиксированных учеными звуковых сигналов у голых землекопов, которыми они осуществляют коммуникацию друг с другом, довольно велико, более 20 различных видов.

Структура их сообщества относится к категории эусоциальных (т. е. к наивысшему уровню социальной организации) и имеет сходство с семьями пчел и муравьев. Как и там, у голых землекопов существует большая кооперация и взаимопомощь, а также социальное неравенство, подраздел на касты. Бóльшая часть землекопов в поселении — это «работники» и «солдаты», единственная привилегия которых — работать и умереть, защищая товарищей. Главные и почти единственные враги голых землекопов — змеи. Надо сказать, что ученые столкнулись со свидетельствами немалой отваги голых землекопов, вложенной в них природой: перед лицом опасности землекоп-«солдат» посылает своим сородичам сигнал, чтобы те замуровали за ним вход, отрезая себе таким образом путь к отступлению. И после этого вступает в схватку с врагом. Такие вот маленькие самураи.

Кроме рабочих особей есть несколько самцов, как правило, два-три на все поселение, ответственных за размножение. И наверху этой социальной пирамиды — самка-королева, рожающая потомство голых землекопов. Эти маленькие грызуны чрезвычайно плодовиты, и самка может рожать три-шесть раз в год по два десятка крохотных детенышей весом чуть более грамма. У лабораторной самки голого землекопа был зафиксирован рекорд рожденного в неволе потомства — 900 детенышей за 11 лет. Рожденных в природе землекопов нянчат несколько привлеченных для этого дела самок. Не так давно, в октябре 2015 года, японские ученые опубликовали отчет о своей работе, позволившей понять, почему не рожавшие самки землекопов вдруг становятся «няньками» и проявляют большую заботу о чужом потомстве. Оказалось, они поедают фекалии самки-королевы, в которых содержатся большие количества женского гормона эстрадиола. И именно этот гормон заставляет нерожавших самок голых землекопов проявлять чудеса нежности к чужим детенышам.

Как предполагается и как подтверждается наблюдениями, образование нового поселения голых землекопов начинается со встречи самки и самца из разных поселений, которые покинули отчий дом и решили начать самостоятельную жизнь. Во всяком случае, в неволе эти зверьки предпочитают выбирать партнеров для продолжения рода не из «родственников», а из других колоний. Вероятно, таким образом они противостоят кровосмешению и вырождению вида. Хотя кожа голых землекопов не имеет густого волосяного покрова, как у других грызунов, оказалось, что они слабо восприимчивы к внешним раздражителям. Ученые воздействовали на кожу землекопов кислотой и экстрактом жгучего перца, и те довольно спокойно переносили такие «пытки», при этом реагируя на механические раздражители (уколы и пощипывания). Также оказалось, что землекопы, в отличие от остальных млекопитающих, не могут поддерживать постоянную температуру тела (т. е. они холоднокровные) и потому вынуждены перемещаться под землей вертикально, выискивая подходящую для себя температуру.

Всех этих перечисленных выше качеств голых землекопов вполне хватило бы, чтобы в конкурсе на звание самого необычного млекопитающего он занял первое место.

Но, конечно, самое удивительное свойство этих грызунов — это почти полное отсутствие старости, в том понимании, как мы себе ее представляем. Голые землекопы почти не дряхлеют, не болеют атеросклерозом и диабетом, сохраняют иммунитет, а также мышечную и репродуктивную функции. И почти до самых последних дней ведут себя так же бодро, как и в молодости. А погибают или от стычек с врагом, или, по всей видимости, просто исчерпав какие-то заложенные природой лимиты своих физиологических возможностей. Так же, как обычно умирают люди-долгожители, — от остановки сердца, выработавшего ресурс.

Чтобы лучше понять все внутренние феномены этого загадочного зверька, в 2011 году большая международная команда ученых из Дании, Южной Кореи, Китая и США под руководством российского генетика Вадима Гладышева расшифровала геном голого землекопа. Что же ученые увидели в нем? Оказалось, немало интересного.

Прочтение генома землекопа показало, что он отделился от своих ближайших «родственников», мышей и крыс, 75 млн лет назад, от линии кроликов — 86 млн, от человека — 102 млн лет назад. Общие характеристики его генома схожи с геномами мыши и человека. ДНК голого землекопа содержит 22 561 кодирующий ген, у человека таких генов 22 389, у мыши — 23 317. А вот качественная разница оказалась существенной. Так, в геноме голого землекопа обнаружилось намного меньше мобильных генетических элементов, чем у других млекопитающих. Эта особенность делает их геном более устойчивым к негативным изменениям, вызванным перемещениями мобильных элементов. Также были найдены около 200 новых генов, которые появились у землекопов после отделения их эволюционных линий от мышей и крыс. Нашлись и изменения в генах белка UCP1 и нейропептида Р, ответственных за терморегуляцию в условиях холоднокровности и сделавших землекопа нечувствительным к боли.

Но, конечно, не это в первую очередь интересовало ученых. Вадиму Гладышеву и его коллегам удалось обнаружить целый ряд одинаковых генов, связанных со старением у человека, мыши и голого землекопа (на 93 % их геномы идентичны), которые с возрастом работали по-разному у этих трех видов. Вероятно, одними из наиболее важных у голого землекопа стали изменения в работе генов р16 и SMAD3, которые замедляют бесконтрольное размножение клеток и тесно связаны со многими возрастными патологиями. Во многом именно благодаря работе этих генов голые землекопы совершенно не подвержены опасным перерождениям клеток. Еще один ген, CYP46A1, который отвечает за здоровье нервных клеток, в мозге человека снижает свою активность с возрастом, а у голого землекопа, наоборот, показал повышенную экспрессию. Подводя итог этим исследованиям, профессор Гладышев так оценил полученные результаты: «Голый землекоп — это удивительное животное. Особенно в том, что он так хорошо защищен от рака и гипоксии, не поддерживает постоянную температуру тела и ведет высокоорганизованный образ жизни. Но для нас самое интересное — это его способность жить так долго. Мы с коллегами просеквенировали его геном и оказалось, что, похоже, он нашел свой собственный путь к долгожительству. Чтобы лучше понять это, мы недавно проанализировали геномы его ближайшего родственника — дамарского землекопа, который является более-менее «нормальным» грызуном, а также других млекопитающих-долгожителей: ночницы Брандта (летучая мышь) и серого кита. Во время эволюции в каждом из этих животных произошли геномные изменения, которые поддерживают долгую жизнь этих млекопитающих. И мы обнаружили эти изменения. Теперь интересно будет узнать, будут ли и другие животные намного дольше жить, если внести такие же изменения в их геномы».

После этих первопроходческих работ за геном голого землекопа взялись и другие ученые. В 2013 году российские генетики из университета Рочестера (Нью-Йорк), Вера Горбунова и Андрей Селуянов с коллегами, сделали следующее важное открытие. Они обнаружили в клетках соединительной ткани голого землекопа, фибробластах, повышенное содержание полисахарида гиалуронана (гиалуроновой кислоты). В клетках землекопа этого вещества оказалось в пять раз больше, чем у человека или мыши. Ученые обнаружили, что гиалуроновая кислота высокой молекулярной массы накапливалась в больших количествах в тканях голого землекопа из-за того, что ферменты, ответственные за ее разрушение, были подавлены. А фермент, синтезирующий эту кислоту, гиалуронансинтаза-2 (HAS2), напротив, проявлял у землекопов повышенную активность. Выяснилось также, что гиалуронаны человека и голого землекопа из-за разной молекулярной массы (у землекопа она в 5 раз больше) оказывают противоположное воздействие на организм. Мелкие человеческие (и мышиные) гиалуронаны стимулируют процессы воспаления и деление клеток, в то время как крупные гиалуронаны голого землекопа, напротив, подавляют воспаление и клеточное деление.

Теперь ученые смогли объяснить сверхспособность голых землекопов противостоять онкологическим заболеваниям. Крупные гиалуронаны не позволяют переродившимся клеткам начать делиться, стимулируя так называемое раннее контактное торможение деления клеток. Также гиалуронановая кислота в положительную сторону регулировала развитие и других возрастных отклонений. Кроме этого, ее обнаружение в тканях землекопа помогло объяснить чрезвычайную устойчивость этих грызунов к действию активных форм кислорода (АФК). АФК вырабатываются у большинства организмов как побочный продукт потребления кислорода и при высоких концентрациях (что часто бывает в старости) могут повреждать клеточные мембраны, ДНК и убивать клетку. У голых землекопов анализы показывали высокие уровни окислительных повреждений, вызванных АФК. И тем не менее это не причиняло им вреда и никак не влияло на их удивительно длинную жизнь. Одной из причин этого феномена может быть именно антиоксидантное воздействие гиалуронана. Вера Горбунова и ее коллеги обнаружили, что гиалуронановая кислота не давала перекиси водорода (одной из форм АФК) запустить каскад реакций, ведущий к гибели клетки.

Также у голых землекопов было найдено еще одно противодействие агрессии АФК: выяснилось, что мембраны их клеток содержат в несколько раз меньше легко подверженных окислению полиненасыщенных жирных кислот, чем клетки мыши: 50 % у мышей и всего 6 % у голых землекопов. Весной 2015 года Рошель Баффенштайн с коллегами описали еще один механизм в организме голого землекопа, подавляющий действие АФК. Они обнаружили у землекопов повышенное содержание одного из ядерных факторов (веществ, регулирующих синтез белка) — Nrf2, который повышает синтез нескольких сотен цитопротекторных, т. е. защищающих клетку, веществ. В первую очередь это несколько важных антиоксидантов, а также белки теплового шока, от которых зависит нормальная сборка белков. Как отметили исследователи, ядерный фактор Nrf2 играет ключевую роль в устойчивости к стрессу и может быть напрямую связан с долголетием видов.

Интересное предположение о причинах необычайного долголетия голого землекопа сделала в июне 2015 г. группа ученых-нейробиологов из Австрии, Швеции и США, Тибор Гаркани и его коллеги. Исследовав мозговые структуры землекопа, ученые обнаружили, что голые землекопы имеют чрезвычайно длительный период созревания мозга: их мозг как бы «не торопится» взрослеть, долго находясь в детском, недоразвитом состоянии. Благодаря этому нервные клетки землекопов приобретали, как пишут исследователи, большую устойчивость к нейродегенеративным процессам. Опираясь на эти факты, а также на другие данные физиологии голого землекопа (такие, как отсутствие шерсти), делающие его похожим на детеныша даже во взрослом возрасте, ученые выдвинули гипотезу неотении — удержания незрелых характеристик и задержки развития. Выглядит так, что голый землекоп каким-то образом «задержался в детстве», не спеша взрослеть и благодаря этому приобретя долгую жизнь и устойчивость к болезням.

Существует еще ряд особенностей голых землекопов, которые пока ждут своего объяснения. Это и необычное строение РНК рибосомы (клеточной органеллы, в которой происходит образование вновь синтезированных белков), разрезанной на две части и имеющей уникальную вставку длиной в 118 нуклеотидов, и мутация рецептора инсулина, в результате которой землекоп усваивает глюкозу в обход инсулина, и еще многое другое. Так, совместными усилиями многих исследователей постепенно складывается целостная картина удивительного феномена здоровья и долгожительства этого загадочного подземного грызуна, которого природа и эволюция по какой-то прихоти выбрала своим любимцем, наделив целым набором уникальных качеств. И можно предположить, что в скором времени появятся следующие, новые открытия, связанные с голым землекопом. Открытия, которые могут оказать человечеству большую помощь в борьбе со старением и возрастными болезнями.