Главным новшеством машины стал ламинарный профиль крыла, дававший пониженное сопротивление в горизонтальном полете. Это позволяло получить значительный прирост скорости и дальности без применения особо мощного двигателя. Однако такой профиль крыла ухудшал его несущие свойства и маневренность самолета. Тем не менее, он нашел себе широкое применение в качестве истребителя сопровождения для прикрытия тяжелых бомбардировщиков, совершавших налеты на тыловые объекты Германии и Италии с территории Англии и Северной Африки, а также в войне против Японии в Бирме и на Тихом океане, где расстояния также весьма велики.
На протяжении всей войны самолет непрерывно модернизировался. Первоначальный мотор Аллисон V-1710-39 был заменен на более высотный V-1560-7 «Мерлин», разработанный английской фирмой «Роллс-Ройс» и выпускавшийся в США по лицензии. С ним скорость превысила 700 км/ч, а потолок – 12000 м. В 1944 г. появилась лучшая модификация самолета P-51D с каплевидным фонарем кабины, который давал круговой обзор, и шестью крыльевыми пулеметами калибра 12,7 мм. Усиливалось бомбовое и ракетное вооружение, были созданы специальные модификации самолета для штурмовых атак тыловых объектов и разведки. Но главным достоинством самолета оставалась дальность – она была необходима для обеспечения стратегических воздушных наступательных операций, ставших основной формой участия США в войне.
Всего было выпущено более 15000 экземпляров самолета P-51 «Мустанг» – они прошли всю II мировую войну, а затем эксплуатировались во многих странах «третьего мира» до конца 70-х гг. В наше время немалое количество таких машин все еще участвует в различных авиашоу и спортивных мероприятиях.